审校专家 种铁 教授 博士、教授、主任医师、博士研究生导师 西安交通大学第二附属医院泌尿外科主任 泌尿外科研究所所长，外科学系主任 西安交通大学医学部泌尿系统与疾病教研室主任 中华医学会泌尿外科分会常务委员兼男科学组组长 中国医师协会泌尿外科医师分会常务委员兼肿瘤学组副组长 中国医师协会男科与性医学医师分会委员 中国医师协会医学机器人医师分会委员 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员 陕西省医学会泌尿外科分会主任委员 陕西省泌尿外科质控中心主任 陕西省康复医学会泌尿外科专业委员会主任委员 陕西省抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会主任委员 陕西省保健学会性医学专业委员会主任委员 西安交通大学医学部泌尿外科联盟主任 主持国家自然科学基金3项、省部级基金3项 以第一作者或通讯作者发表论文122篇，其中SCI收录40篇，参编（译）著6部 获陕西省科技进步奖三项，西安市科技进步奖一项。 mHSPC治疗已有长足进步，能否进一步延缓mHSPC进展到mCRPC和后继的急剧进展，是一个重要的、尚待回答的临床研究问题 流行病学数据显示，全球男性患者的前列腺癌(PC)发病率逐年上升，2020年PC已位列男性肿瘤发病率第二位[1]。相较其他癌种，PC早期进展更缓慢，似乎不太“凶险”。局限性前列腺癌是PC病程的最早期阶段，这部分患者年全因死亡率仅为5%[2]。 但是，一旦患者进展至转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)，年全因死亡率将突然上升至16% [2]。如若在mHSPC阶段未得到良好的救治，进一步进展至转移性激素抵抗性前列腺癌(mCRPC)，患者死亡率将骤升至56% [2]。所以为了延长PC患者生存，延缓疾病进程从mHSPC进入到mCRPC是极其重要的目标。 在我国，由于民众对于PC疾病认识不足、PC筛查普及率较低等原因，超过一半的PC患者在首次确诊时就已经是mHSPC [3]，延缓mHSPC再度进展，在中国意义尤为重大。 mHSPC的治疗在过去十年中，取得了相当的成果。2015年，CHAARTED研究[4]首次证实了多西他赛(DXT)联合雄激素剥夺治疗(ADT)能给mHSPC患者带来更高的生存获益，患者的中位生存时间提高至57.6个月[4]。据此，2016年NCCN指南[5]和2020年CSCO指南[6]先后将含DXT的新双联治疗方案推荐为和单用ADT并存的标准治疗方案。 此后，LATITUDE、STAMPEDE、TITAN和ARCHES等一众新治疗方案的关键研究陆续公布了试验数据，证实了新型内分泌治疗联用ADT治疗相比单用ADT治疗能给mHSPC患者带来更高的生存获益[7,8,9,10]。其中TITAN、ARCHES研究完成时，未观察到中位OS[9,10]，LATITUDE研究观察到患者的中位生存时间提升至53.3个月[7]。STAMPEDE研究在长期随访后观察到患者的中位生存时间提升至79.2个月[11]。基于这一系列研究，在2021年更新的CSCO指南[12]中对于初诊mHSPC患者，不再推荐单用ADT，而应在ADT基础上联合其他治疗。 能否更进一步延缓mHSPC的进展？化疗药DXT与新型内分泌药物治疗机制不同，如果采用新型内分泌药物联合DXT联合ADT的“三联治疗方案”能否达到更理想的治疗目标？ 研究者首先尝试从已有研究的数据中寻找答案。 ENZAMET[13]是一项RCT研究，探究mHSPC患者使用恩扎卢胺联合标准治疗的疗效。研究正式开展后，由于CHARRTED研究发表，证实了多西他赛联用ADT的优越疗效，因此在研究进行八个月时，研究者修改了方案，允许患者使用最新的含DXT标准治疗，从而在ENZAMET研究中有部分患者使用的是恩扎卢胺联合含DXT标准治疗的三联治疗。遗憾的是，对该部分患者的亚组分析，未能显示含恩扎卢胺的三联治疗方案相比标准治疗能带来更高的生存获益。 PEACE-1[14]是一项2×2析因设计的研究，探究mHSPC患者使用放疗和阿比特龙是否有协同作用。该研究中标准治疗方案的定义也包含了DXT双联方案和单用ADT，因此在阿比特龙联合标准治疗组中，有部分患者使用的是DXT双联方案加用阿比特龙的三联治疗。对这部分患者的亚组分析结果提示三联治疗能给患者带来更好的生存获益。这是非常有益的探索，但不能确证性地回答三联治疗方案能否更进一步提高患者生存、延缓病程进展这一重要的问题。 ARASENS研究对这一问题提供了一份精彩的答卷 2022年2月17日，首个在mHSPC患者中用RCT研究设计，用以验证三联治疗方案疗效和安全性的研究——ARASENS研究[15]，在ASCO GU大会上公布了研究结果，并于《新英格兰医学杂志》上同步刊发。 【图1】ARASENS研究设计 ARASENS研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究。研究共纳入了1306例受试者，采用分层随机的方法分为两组，治疗组使用的是在DXT双联方案基础上加用达罗他胺的三联治疗方案，对照组在DXT双联方案基础上使用安慰剂。研究的主要终点为总生存(OS)、并预设了至CRPC时间、至疼痛进展时间、无症状骨骼事件生存等次要终点。研究旨在评估mHSPC患者使用达罗他胺联合DXT联合ADT的三联治疗方案相较于标准治疗方案的有效性和安全性。 ARASENS研究者考虑到碱性磷酸酶(是否高于正常上限）和转移状态(M1a, M1b, M1c)是影响预后的重要因素，为了控制其可能产生的混杂偏倚，ARASENS研究者将其作为分层因素，确保随机化后，使之在两组患者中分布均衡，从而使研究结果更为可靠。 研究在达到预设的事件数后终止。主要终点OS的风险比(HR)=0.68, p<0.001，如图2所示，确证了含达罗他胺三联治疗方案相比安慰剂联合双药方案能显著降低患者的全因死亡风险；次要终点结果如图3所示： 【图2】ARASENS研究主要终点KM曲线图[15] 【图3】ARASENS研究次要终点结果图[15] ARASENS研究结果振奋人心。和安慰剂联合双联标准治疗方案相比，含达罗他胺的三联治疗方案能够进一步提高mHSPC患者生存，延缓疾病进展至mCRPC。不仅确证性地回答了三联治疗方案能否更进一步提高患者生存、延缓病程进展这一极其重要的问题，而且达成了mHSPC治疗更理想的治疗目标，为mHSPC治疗策略演进提供了重要的循证医学证据。 ARASENS研究答卷振奋人心，为mHSPC的诊治建立了新标杆，或将刷新mHSPC的标准治疗 ARASENS研究中的一些重要发现值得深入剖析。 一、 含达罗他胺的三联治疗方案相较于双联标准治疗，显著地延长了mHSPC患者生存，各亚组人群保持高度一致性。 研究主要终点OS是肿瘤研究中的“硬终点”，其价值不言而喻。HR=0.68，p<0.001，这意味着含达罗他胺的三联治疗方案相较于标准双联治疗方案显著降低了患者32%的死亡风险[15]。值得注意的是，这是在双联标准治疗已经带来不错的生存获益的基础上，以双联治疗为对照而获得的更进一步获益。由于研究在达到预设事件数后便终止，未观察到中位OS。 亚组分析是探究各亚组之间结果是否与主分析一致的主要方法，其目的在于支持研究主分析结果的可靠性。从研究附录披露的OS亚组分析森林图不难看出，所有亚组点估计均在中线的左侧，这提示全亚组人群生存获益趋势与OS总体生存获益趋势保持一致。 【图4】ARASENS研究OS亚组分析森林图[15] 各亚组的获益趋势展示了高度的一致性。由于研究的样本量是根据研究整体人群主要终点进行计算的，一旦做亚组分析，亚组样本量会减少，可能导致某些亚组无法检验出统计学差异。所以，观察到一些亚组HR值的95%置信区间包含1，极可能是亚组样本量不足的原因，这在临床研究中是较为常见的情形。 【图5】ARASENS研究接受后线治疗数据表[15] 对ARASENS研究后线治疗的探究也许会进一步增强对试验组OS获益的信心。肿瘤研究中患者接受后线治疗，显然会对患者的OS产生积极的作用，所以在看肿瘤研究的OS时除了关注HR的结果和亚组分析获益趋势的一致性之外，两组后线治疗的情况同样需要被重视和评估。 在ARASENS研究中，治疗组接受后线治疗比例为56.8%，而对照组接受后线治疗比例为75.6%[15]，可见尽管后线治疗的偏倚不利于治疗组，但含达罗他胺的三联治疗方案相较于双联标准治疗仍显示出了显著的生存获益。 二、 含达罗他胺的三联治疗方案相较于双联标准治疗，显著地延缓患者疾病至CRPC的时间，尽管作为次要终点，但是具有极高的证据强度。 正如文章开头时提及的，伴随着PC病程的每次阶段性进展，死亡率骤升是PC疾病的特征之一，这也符合很多临床医生现实诊疗中的观察和经验。因此延缓患者疾病进展对患者的生存至关重要。但其他新型内分泌治疗的关键Ⅲ期临床研究如LATITUDE、TITAN、ARCHES，其预设终点都缺少对患者至CRPC时长的关注[7,9,10]，而ARASENS是首个在新型内分泌治疗研究的预设终点中，使用至CRPC时间这一结果指标的RCT研究，特别回应了这一重要关注。 研究次要终点至CPRC时间的HR=0.36，p<0.001。HR是治疗组相较于对照组，患者发生终点事件的风险比。这意味着达罗他胺三联方案相比安慰剂联合标准双药治疗，显著降低了患者至CRPC的风险64%[15]，进一步延缓了患者至mCRPC的时间，让患者更久地滞留在死亡风险较低的mHSPC疾病阶段内。 进展至CRPC时间尽管是研究设计预设的次要终点，却具有极高的证据等级，原因是ARASENS研究设计了严格的顺序检验。顺序检验是用来控制I类错误膨胀的有效手段，在研究设计之初，就需要确定好每个次要终点的检验顺序，而且只有当主要终点显示出统计学意义时，才可以对事先定义好的次要终点依次进行假设检验。在检验过程中一旦某一次假设检验没有显示出统计学差异，则停止后续的检验，在序列中剩下的次要终点都被认为没有统计学意义。 【图6】顺序检验结构示意图 ARASENS研究在检验主要终点OS，p<0.001达到统计学意义后，按照预设顺序检验次要终点至CRPC时间，p<0.001也达到了统计学意义，继续顺序检验下一项次要终点。所以由此得到含达罗他胺的三联方案治疗mHSPC患者较安慰剂联合双联方案，显著延缓患者进展至CRPC的时间这一结论，是建立在严格控制I类错误的基础上，更为可靠的循证医学证据。 三、 相较于双联标准治疗，增加联用达罗他胺并未明显地增加毒性，安全性良好。 在已有标准治疗的基础上新增药物进行联合治疗是否会增加毒性，是评价三联治疗方案价值的一个重要考量。 早期发表的ARAMIS研究显示，使用达罗他胺未明显增加3级以上不良事件发生率，治疗组: 24.7%，对照组19.5%[16]。ARASENS研究同样显示了与对照组相似的安全性，治疗组的3级以上不良反应发生率为70.2%，而对照组为67.5%[15]。从ARASENS研究披露的不良事件表可以看出，两组间各级AE发生比例相当，无明显差异；超过10%受试者展现出的不良事件中，许多都是多西他赛已知的毒性反应，而且两组的不良反应发生率在接受多西他赛联合达罗他胺或安慰剂期间最高，此后影响逐渐减少。 【图7】ARASENS研究AE数据表[15] 四、ARASENS研究的循证医学证据对中国的诊疗实践更具指导意义。 全球多中心的临床研究是否纳入中国患者、纳入多少比例的中国患者，都会影响其获得的循证医学证据对中国临床诊疗实践的指导意义和价值。 ARASENS研究是mHSPC领域迄今为止发表的Ⅲ期RCT临床研究中纳入亚裔患者比例最高的研究，达到36.4%。中国共有47个研究中心参与，纳入了203位患者，占比近16%[15]。研究结果可以更好地服务于中国的诊疗实践。 PC的进展呈现先慢后快，先缓后凶的特征。疾病一旦进展至mHSPC，年全因死亡率将突然上升至16%；进一步进展至mCRPC，年全因死亡率将骤升至56%[2]。 ARASENS研究证实含达罗他胺的三联方案和现有标准治疗相比，显著地降低了死亡风险[15]。虽然现有的双联标准治疗已经很大程度延缓了mHSPC的进展[4,7,8,9,10]。但随着ARASENS研究发表，我们能够将延缓mHSPC进展至CRPC的目标提升到更理想的高度，或将再次刷新mHSPC的标准治疗。研究中纳入了mHSPC领域迄今已发表Ⅲ期RCT临床研究中亚裔比例最高的患者[15]，循证医学证据对中国PC的诊疗实践更具指导意义。 该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用 MA-M_DAR-CN-0373-1 【参考文献】 [1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021. 71(3): 209-249.[2] Scher HI, Solo K, Valant J, Todd MB, Mehra M. Prevalence of Prostate Cancer Clinical States and Mortality in the United States: Estimates Using a Dynamic Progression Model. PLoS One. 2015. 10(10): e0139440. [3] 马春光, 叶定伟, 李长岭等. 前列腺癌的流行病学特征及晚期一线内分泌治疗分析. 中华外科杂志. 2008. (12): 921-925. [4] Sweeney CJ, Chen YH, Carducci M, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015. 373(8): 737-46. [5] 中国临床肿瘤学会. 前列腺癌诊疗指南 2020. 人民卫生出版社, 2020 [6] NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology on prostate cancer (version 3.2016). Fort Washington: NCCN,2016. [7] Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019. 20(5): 686-700. [8] James ND, de Bono JS, Spears MR, et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med. 2017. 377(4): 338-351. [9] Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019. 381(1): 13-24. [10] Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, et al. ARCHES: A Randomized, Phase Ⅲ Study of Androgen Deprivation Therapy With enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2019. 37(32): 2974-2986. [11] James N, et al. Abiraterone Acetate Plus Prednisolone for Hormone-Naïve Prostate Cancer: Long-Term Results from Metastatic Patients in the STAMPEDE Randomized Trial. Ann Oncol. 2020; 31(suppl_4): S509 [12] 中国临床肿瘤学会. 前列腺癌诊疗指南 2021. 人民卫生出版社, 2021 [13] Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al. enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019. 381(2): 121-131. [14] Fizazi K, Maldonado X, Foulon S, et al. A phase 3 trial with a 2x2 factorial design of abiraterone acetate plus prednisone and/or local radiotherapy in men with de novo metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC): First results of PEACE-1. Journal of Clinical Oncology. 2021. 39(15_suppl): 5000-5000. [15] Smith MR, Hussain M, Saad F, et al. darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2022 . [16] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al. darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019. 380(13): 1235-1246.
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